Вода в производстве лекарственных препаратов
Безопасность технологических процессов.
Высокое качество продукции.
Вода для фармацевтических целей относится к одному из самых важных элементов, обеспечивающих безопасность и качество производимых лекарственных средств. Ввиду особенностей продукта вода широко используется в качестве вспомогательного вещества в составе лекарственных средств, самого лекарственного средства, а также при различных технологических нуждах, например, мойка флаконов, ампул, уборка помещений и приготовление дезинфицирующих растворов и т.д.
Поскольку вода может использоваться на разных стадиях производства и в различных целях, существует несколько типов воды, отличающихся по требованиям к ее чистоте. Требования к качеству воды для различных применений в фармацевтических производствах регламентируются фармакопейными статьями.
Действующие в России фармакопейные статьи:
ФС 42 2619-97 "Вода очищенная";
ФС 42 2620-97 "Вода для инъекций";
ФС 42-213-96 "Вода для инъекций в ампулах";
ФС 2998-99 "Вода для инъекций во флаконах".
Производители большинства стран мира и в частности - России, одновременно с национальными фармакопеями для оценки качества воды для фармацевтических целей также учитывают требования USP и Европейской Фармакопеи, поскольку они содержат более жесткие требования к качеству воды.
В Европейской Фармакопее существуют статьи:
"Вода очищенная, в упаковке";
"Стерильная вода для инъекций, в упаковке".
До настоящего времени отечественные регуляторы принимали стандарты Европейской фармакопеи в качестве основного ориентира, что нашло свое отражение в государственной фармакопее, а также в фармакопейных статьях предприятий на отечественные препараты. Явно или косвенно принята на вооружение Европейская фармакопея и в ряде стран бывшего СССР.
Европейская фармакопея имеет классическую структуру: содержит общую фармакопейную статью и собственно фармакопейные статьи. Но ее особенностью является то, что она не содержит фармакопейных статьей на препараты. В ней имеются фармакопейные статьи только на субстанции.
В соответствии с современными требованиями, изложенными в Фармакопее США (USP) вода для фармацевтических целей делиться на следующие ее виды:
"Вода для фармацевтических целей";
"Вода для гемодиализа";
"Чистый пар".
Фармакопея США – Национальный формуляр выпускается единственной в мире негосударственной фармакопейной организацией – Фармакопейной конвенцией США. Однако требования этого стандарта признаются на государственном уровне и определяют минимальный уровень качества, обязательный для организаций, производящих или поставляющих лекарственных средства в США. Не будет преувеличением сказать, что Фармакопейная конвенция США является одной из самых влиятельных фармакопейных организаций в мире. Ее стандарты качества действуют не только в США и Канаде, но и принимаются на вооружение в ряде других стран, активно производящих лекарственные средства.
Принимая во внимание процесс гармонизации фармакопейных требований, большое значение имеет выход русскоязычного издания Фармакопеи США.
Переводное издание USP не имеет законодательного значения в РФ, однако значительное число воспроизведенных лекарственных средств анализируется по методикам, описанным, в частности, в USP. И производители дженериков часто ориентируются на этот документ при разработке фармакопейных статей предприятия или других нормативных документов.
Дженерик - лекарственное средство, продающееся под международным непатентованным названием либо под патентованным названием, отличающимся от фирменного названия разработчика препарата.
После вступления в действие соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности (ТРИПС) дженериками обычно называют лекарственные средства, на действующее вещество которого истёк срок патентной защиты либо защищенные патентами препараты, выпускающиеся по принудительной лицензии. Как правило, дженерики по своей эффективности не отличаются от «оригинальных» препаратов, однако значительно дешевле их. Поддержка производства дженериков, их использования в медицинской практике и замещение ими «оригинальных» брендированных препаратов является одной из стратегических целей Всемирной организации здравоохранения при обеспечении доступа к медицинской помощи.
Соответствие фармакопейных статей типам воды для фармацевтических целей:
| ТИПЫ ВОДЫ | ГФ РФ | EP | USP |
| Вода для инъекций (ангро) | + | + | + |
| Стерильная вода для инъекций (в упаковке) | + | + | + |
| Бактериостатическая вода для инъекций (в упаковке) | - | - | + |
| Высокоочищенная вода (ангро) | - | + | - |
| Вода очищенная (ангро) | + | + | + |
| Вода очищенная (в упаковке) | - | + | - |
| Стерильная вода очищенная (в упаковке) | - | - | + |
| Стерильная вода для ингаляций (в упаковке) | - | - | + |
| Стерильная вода для ирригаций (в упаковке) | - | - | + |
| Вода для диализа (ангро и в упаковке) | - | + | - |
| Вода для фармацевтических целей (ОФС) | - | - | + |
ВОДА, ОЧИЩЕННАЯ используется для производства и (или) изготовления нестерильных лекарственных средств, а также для получения пара, санитарной обработки, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при производстве и/или изготовлении стерильных лекарственных средств), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве она является исходной при получении воды для инъекций.
Вода очищенная, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.
Методы получения и хранения Воды очищенной:
| ТИПЫ ВОДЫ | ФС 42-2619-97 | EP | USP |
| Методы получения | Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос, комбинация этих методов или другим способом | Дистилляция, ионный обмен или другие подходящие методы | Любым подходящим методом |
| Качество исходной воды | - | Вода, соответствующая требованиям на воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти | Вода, соответствующая требованиям на питьевую воду Американского Национального ведомства по защите окружающей среды, или аналогичным требованиям на питьевую воду Европейского Союза или Японии |
| Использование и хранение | Используют свежеприготовленной или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений | Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений | В системах получения, хранения и распределения холодной Воды Очищенной возможно образование биопленок из микроорганизмов, которые могут стать источником микробиологического загрязнения и бактериальных эндотоксинов, поэтому необходимо обеспечить периодическую санитарную обработку и микробиологический контроль |
В случае использования ионного обмена как финишного этапа, обеспечить надлежащую микробиологическую чистоту, либо использовать для удаления или разрушения бактерий дополнительный метод.
Требования по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте, предъявляемые к Воде очищенной различными фармакопеями:
| ТИПЫ ВОДЫ | ФС 42-2619-97 | EP | USP |
| pH | 5,0-7,0 | - | - |
| Сухой остаток | 0,001% | - | - |
| Восстанавливающие вещества | 1мл 0,01 KMnO4/100 мл | Альтернативный ООУ 0,1мл 0,02 KMnO4/100 мл | - |
| Диоксид углерода | Отсутствие | - | - |
| Аммоний | 0,00002% (в препарате) | - | - |
| Нитриты | Отсутствие | - | - |
| Нитраты | Отсутствие | - | - |
| Хлориды | Отсутствие | - | - |
| Сульфаты | Отсутствие | - | - |
| Кальций | Отсутствие | - | - |
| Тяжёлые металлы | Отсутствие | - | - |
| Алюминий | - | 10 мкг/л (для гемодиализа) | - |
| Общий органический углерод (ООУ) | Отсутствие | 0,5 мг/л | 0,5 мг/л |
| Удельная электропроводность | - | 4,3 ?S* см-1(20OС) в линии или в лаборатории | 1,3 ?S* см-1(25OС) в линии; 2,1 ?S* см-1(25OС) в лаборатории |
| Микробиологическая чистота | 100 м.о/мл при отсутствии Entero-bacteriaceae, Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeruginosa | 100 м.о/ мл | 100 м.о/ мл |
| Бактериальные эндотоксины | - | 0,25 ЕЭ/мл (для гемодиализа) | - |
Под понятием «Отсутствие» подразумевается отсутствие заметной разницы между испытуемым раствором и раствором без добавления основного реактива, открывающего данную примесь (например, …не должно быть помутнения…, …не должно быть опалесценции…, … не должно появляться окрашивания… и т.п.).
В последнее время для получения воды очищенной часто используют одноступенчатый обратный осмос в комплексе с модулем электродеонизации или двухступенчатый обратный осмос. Данные методы эффективны и энергетически выгодны. Дистилляция для получения воды очищенной применяется достаточно редко.
ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ - это вода для приготовления лекарств для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций перед применением препаратов для парентерального введения (вода для инъекций стерилизованная).
Вода для инъекций используется для производства и/или изготовления стерильных лекарственных средств, финишного ополаскивания тары и укупорки, обработки систем приготовления, хранения и распределения, непосредственно контактирующих с конечной продукцией.
Вода для инъекций должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 42-2619-97 «Вода очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.
Методы получения и хранения Воды для инъекций:
| ТИПЫ ВОДЫ | ФС 42-2620-97 | EP | USP |
| Методы получения | Дистилляция, обратный осмос | Дистилляция | Дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов |
| Качество исходной воды | - | Вода, соответствующая требованиям на воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти либо вода очищенная | Вода, соответствующая требованиям на питьевую воду Американского Национального ведомства по защите окружающей среды, или аналогичным требованиям на питьевую воду Европейского Союза или Японии |
| Использование и хранение | Используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5OС до 10OС или от 80OС до 95OС в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 часов | Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений | Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих микробиологический рост и образование БЭ |
Требования по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте, предъявляемые к Воде для инъекций различными фармакопеями:
| ТИПЫ ВОДЫ | ФС 42-2620-97 | EP | USP |
| Удельная электропроводность (УЭ) | - | 1,3 ?S*см-1(25OС) в линии; 2,1 ?S*см-1(25OС) в лаборатории | 1,3 ?S*см-1(25OС) в линии; 2,1 ?S*см-1(25OС) в лаборатории |
| Общий органический углерод (ООУ) | - | 0,5 мг/л | 0,5 мг/л |
| Микробиологическая чистота | 100 м.о./мл при отсутствии сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa | 10 КОЕ/100 мл | 10 КОЕ/100 мл |
| Пирогенность | Апирогенна (биологический метод) | - | - |
| Бактериальные эндотоксины (БЭ) | 0,25 БЭ/мл | 0,25 БЭ/мл | 0,25 БЭ/мл |
На протяжении многих лет, применение обратного осмоса для получения воды для инъекций является предметом дискуссии в рамках Европейской фармакопейной комиссии. Но поскольку на сегодняшний день, нет достаточного количества аргументов в пользу применения обратного осмоса для производства воды для инъекций, а также исходя из требований к безопасности, вода для инъекций может производиться только методом дистилляции, как это предусмотрено в Европейской Фармакопее. Однако это достаточно дорогой метод, который требует высоких капитальных и эксплуатационных затрат, поэтому необходимо тщательно проводить предварительную подготовку подаваемой воды.
Следует отметить, что по требованиям USP и Государственной Фармакопее РФ допускается использование обратного осмоса для получения воды для инъекций.
ВОДА ВЫСОКООЧИЩЕННАЯ имеет такие же показатели качества, как и вода для инъекций, различие заключается, только в методах, которые допущены для приготовления воды высокоочищенной и воды для инъекций. Вода высокоочищенная готовится мембранными методами и может применяться, в основном для мытья контейнеров и поверхностей, соприкасающихся с парентеральными продуктами при условии проведения депирогенизации контейнеров и поверхностей.
Воду для фармацевтических целей получают из воды питьевого качества, которая должна соответствовать локальным требованиям России - по санитарным нормам и правилам СанПин 2.1.4.1074-01 «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества».
Источником воды питьевого качества является городской водопровод или природная вода. Важным моментом является доведение природной воды до воды питьевого качества путем фильтрации, умягчения и т.п.
Питьевая вода, в фармацевтическом производстве, зачастую используется для мойки неклассифицированных помещений и оборудования, которое находится в этих помещениях, на ранних стадиях производства.
Накопленный практический опыт производителей лекарственных препаратов (особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов)) в России и за рубежом показывает, что причиной отзыва продукции и источником ее загрязнения является в большинстве случаев используемая вода неудовлетворительного качества. В связи с вышесказанным, подготовка и получение воды относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса на любом фармацевтическом предприятии. Поэтому, для оценки и анализа существующей или проектируемой системы водоподготовки, безусловно, необходимо знать современные требования к качеству воды и понимать, в каком месте для каких целей и какой тип воды необходимо использовать.